Transient receptor potential (TRPs) channels are involved in electromagnetic hypersensitivity

Elsevier

Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Cell Research

Volume 1864, Issue 2, February 2017, Pages 324-335

Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Cell Research

TRPV1 participates in the activation of clock molecular machinery in the brown adipose tissue in response to light-dark cycle

Author links open overlay panelMaria NathaliaMoraesa1NathanaMezzaliraa1Leonardo Vinicius Monteirode AssisaMichaelMenakerbAliGulerbAna Maria L.Castruccia

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https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2016.11.010Get rights and content

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Highlights

TrpV1 KO mice exhibited a reduction of locomotor activity as compared to WT mice.

The oscillation of Per1, Per2 and Bmal1 in WT BAT was abolished in TrpV1 KO mice.

WT mouse Ucp1 was upregulated in LD as compared to DD.

In TrpV1 KO mice there was a shift of the photophase peak of Ucp1 transcript.

TrpV1 KO mice showed reduced Rev-erbα expression in the scotophase.

Abstract

Transient receptor potential (TRPs) channels are involved in thermogenesis, and temperature and energy balance control. Mice lacking TrpV1 become more obese and develop insulin resistance when fed with high fat diet; however, a relationship between metabolic disorders, TRP channels, and clock genes is still unknown. Based on this, we hypothesized that TRPV1 channels would be involved in the synchronization of clock genes in the peripheral tissues. To address this question, we used wild type (WT) and TrpV1 knockout (KO) mice kept in constant darkness (DD) or in light-dark cycle (LD). In WT mouse brown adipose tissue (BAT), TrpV1 oscillated with higher expression at scotophase, Per1 and Per2 showed the same profile, and Bmal1 transcript only oscillated in DD. Interestingly, the oscillatory profile of these clock genes was abolished in TrpV1 KO mice. WT mouse Ucp1 was upregulated in LD as compared to DD, showing no temporal variation; mice lacking TrpV1 showed Ucp1 oscillation with a peak at the photophase. Remarkably, TrpV1 KO mice displayed less total activity than WT only when submitted to LD. We provide evidence that TRPV1 is an important modulator of BAT clock gene oscillations. Therefore, temperature and/or light-dependent regulation of TRPV1 activity might provide novel pharmacological approaches to treat metabolic disorders.

International Journal of Genomics and Data Mining

Short Commentary

Kumar A. Int J Genom Data Min 01: 106.

Genomic Data Mining Unraveled Potential Biocompass in Fruit

Flies and Current Status of Magneto Genetics

Abhishek Kumar*

Molecular Genetic Epidemiology, German Cancer Research Center (DKFZ), Heidelberg, Germany

This MagR/Cry complex could serve as biocompass as both

proteins are conserved in several animals from flies to birds and

human [1,2]and the complex is co-localized in retina of the pigeon.

These two genes forming this complex is conserved across several

animal genomes [1] from insects to human. For example, zebrafish

has a one copy of MagR and 7 copies of cry genes due to several

duplications of cry1 gene [3].

others have use potentials of biomagnetism using genetically regulated hybrid protein assemblies that possesses

iron-storage protein ferritin conjugated with Transient Receptor

Potential Vanilloid 1 (TRPV1, [4]) and 4 (TRPV4, [5]). In the

first study, Stanley, et al. 2015 created hybrid of TRPV1-ferritin

for applying an oscillating magnetic field that assist heating of

the ferritin and in turn, higher temperature would open TRPV1

channel and stimulating insulin release in insulin-secreting cells.

Authors demonstrated that TRPV1 channel was activated by oscillating magnetic fields in mice.In the second example, TRPV4 was

coupled the ferritin to unravel behavioral and cellular changes in

a magnetic field. Authors reported observed electrophysiological

and behavioral changes when they applied magnetic field gradients to various experimental systems including live mouse.

 

 

TRPV1 receptors widespread distribution

as expression and function in anatomy and district systems

Review

Pathos 2017; 24; 2. Online 2017, May 4

   https://doi.org/10.30458/PA2017-178

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Francesco Amato,1 Erminia Gilda Morrone 2

1 Direttore UOC Terapia del Dolore e CP Azienda Ospedaliera Cosenza, Centro Hub Regionale

2 Biologa, Associazione Centro Studi Terapia del Dolore, Cosenza

Riassunto  I TRPV1 (Transient Receptor Potential Vanilloid 1) sono canali recettoriali ampiamente espressi a livello delle fibre sensoriali di piccolo diametro (fibre C e Aδ) ma  sono  presenti anche a livello del sistema nervoso centrale e di altre membrane fisiologiche di molti tessuti.1-10 I TRPV1 sono stati osservati in diversi organi e l’aumento della loro espressione contribuisce allo sviluppo e alla percezione del dolore somatico e viscerale.5

I canali TRPV1 possono essere, dunque, un potenziale target terapeutico per il management del dolore cronico e neuropatico.

Summary  TRPV1 (Transient Receptor Potential Vanilloid 1) channel receptors are widely espressed in small sensory C and Ad fiber. They have also been observed in the Central Nervous System and in physiological membranes of several tissues. TRPV1 have also been observed in many organs and their increased expression contributes to development and perception of the somatic and visceral pain.

TRPV1 channels might be a potential therapeutic target for chronic and neuropathic pain management.

Le  fibre C e Aδ sono deputate alla conversione (anche mediante i recettori TRPV1) di tutti gli stimoli di natura chimica, meccanica, termica e algogena provenienti dall’ambiente interno ed esterno del nostro organismo, in segnali elettrochimici percepiti a livello del sistema nervoso centrale.

Le fibre C, in particolare, segnalano al cervello un dolore persistente, sordo, legato a un danno tissutale; hanno un diametro più piccolo e una velocità di conduzione più bassa (meno di 2 m/sec), le fibre Aδ sono un po’ più rapide (la trasmissione può raggiungere fino i 30 m/sec) e rispondono agli stimoli meccanici, termici e ai mediatori dell’infiammazione, ma in genere le informazioni legate al dolore si spostano più lentamente.2

La sommatoria di input ripetuti da parte delle fibre C induce un progressivo aumento della depolarizzazione della membrana postsinaptica e la rimozione del blocco del magnesio dai recettori N-methyl-D-aspartato (MNDA): ciò che ne risulta è il wind-up, cioè un rapido incremento del “treno di impulsi” 3 ai centri superiori.

Le fibre nervose intra-epidermiche

sono fibre C non mieliniche, caratterizzate dall’espressione del recettore per la capsaicina,

confermando che si tratta di nocicettori.

La neuropatia delle piccole fibre (NPF, in inglese small fiber neuropathy, SFN) è una neuropatia periferica che comporta dei danni alle fibre nervose di piccolo calibro. Queste fibre, classificate come fibre C e fibre A-Delta sottilmente mielinizzate o non mielinizzate, sono presenti nella pelle,  I sintomi possono essere sia sensoriali, come il dolore cronico, sia autonomici/vegetativi (problemi a

carico di tutti gli organi, come disturbi che coinvolgono tutto l’apparato digerente, sindromi da tachicardia posturale ortostatica, ecc.), tuttavia, tra i più comuni, si annoverano anche disturbi motori e muscolari (es. crampi, fascicolazioni, tremore, affaticabilità)nei nervi di grosso calibro, nei muscoli, oltre che nel tessuto fibro muscolare degli organi interni. Il ruolo di questo tipo di fibre nervose è quello di innervare la pelle (fibre somatiche) e di regolare la funzione vegetativa/autonomica degli organi interni.

I sintomi possono essere sia sensoriali, come il dolore cronico, sia autonomici/vegetativi (problemi a carico di tutti gli organi, come disturbi che coinvolgono tutto l’apparato digerente, sindromi da tachicardia posturale ortostatica, ecc.), tuttavia, tra i più comuni, si annoverano anche disturbi motori e muscolari (es. crampi, fascicolazioni, tremore, affaticabilità).[1]

I sintomi sensoriali possono variare da caso a caso, tuttavia i più comuni comprendono parestesie, aumentata sensibilità al dolore e alterata percezione termica. Le parestesie sono sensazioni anomale spesso descritte come sensazioni di intorpidimento, bruciore, freddo, punture di spilli e/o dolore intenso. Molti pazienti, inizialmente o comunque prima della diagnosi, non sanno come descrivere i propri sintomi, che vengono anche definiti sensazioni di bruciore e/o dolore a calza o a guanto.

Generalmente i primi sintomi dolorosi vengono percepiti a carico delle estremità e, più di preciso, a carico degli arti inferiori, per poi diffondersi a quelli superiori nei casi di NPF definibili come casi “lunghezza dipendenti” ma i casi che non fanno parte della categoria citata poc’anzi, cioè quelli di NPF “non lunghezza dipendente”, possono causare sintomi identici ma in altre zone del corpo anche durante il primo esordio della malattia (alcuni pazienti riferiscono sintomi disestesici a carico della zona lombare e pettorale dopo interventi chirurgici).

A volte la NPF può coinvolgere anche i nervi di grosso calibro tra cui il nervo trigemino (nevralgia del trigemino) o il nervo occipitale.[

Quando invece vengono coinvolte le fibre di piccolo calibro degli organi interni si può sviluppare una condizione detta disautonomia, con sintomi che possono variare a seconda dell’organo colpito. Talvolta i sintomi sono accompagnati dalla sindrome delle gambe senza riposo, che causa acatisia e spesso insonnia o disturbi del sonno.[2] Moltissimi pazienti con diagnosi di NPF autonomica/vegetativa riferiscono problemi gastrointestinali che, in alcuni casi, aggravano malattie intestinali già esistenti come IBD, diverticolosi, ecc., rendendole ingestibili. Altra condizione associata alla NPF è la POTS (sindrome da tachicardia posturale ortostatica).

In Italia la diagnosi di neuropatia delle piccole fibre può essere complessa e difficile, soprattutto a causa del fatto che la NPF viene spesso sottovalutata e scambiata per una patologia psichiatrica, dato che accertamenti di prima linea come l’elettromiografia (test diagnostico utilizzato per valutare la funzione dei nervi periferici), risultano del tutto inefficaci nel rilevare l’alterata funzione delle fibre di piccolo calibro. Sul territorio Italiano il test più diffuso è la biopsia cutanea neurologica, che valuta la densità delle fibre di piccolo calibro, sia somatiche sia vegetative, tramite una procedura semplice e precisa. Lo stato delle piccole fibre, sia somatiche sia autonomiche/vegetative, può essere rilevato anche mediante l’esecuzione dei potenziali evocati laser, tuttavia il gold standard è rappresentato dalla biopsia neurologica di cute.

Ci sono molte possibili cause scatenanti che possono innescare una neuropatia delle piccole fibre.

La causa più comune è il diabete mellito o l’intolleranza al glucosio.

Altre possibili cause includono ipotiroidismo, sindrome di Sjögren, lupus eritematoso sistemico, vasculite, sarcoidosi, carenza nutrizionale, malassorbimento (es. da malattia celiaca, gastrite cronica atrofica autoimmune), malattia di Lyme, HIV/AIDS, malattia di Fabry, amiloidosi, allergia (sensibilità al glutine), sindrome di Ehlers Danlos, connettivopatie, malattie genetiche intossicazione da farmaci o metalli pesanti e alcolismo.

Sul territorio italiano ed europeo una percentuale altissima di casi rimane di natura idiopatica, mentre negli Stati Uniti ci si sta muovendo al fine di ridurre la percentuale di casi idiopatici (40% al 2008) costruendo delle linee guida da seguire per individuare le cause scatenanti.

Un recente studio ha mostrato la disfunzione di alcuni canali del sodio.

Diverse ricerche hanno mostrato un legame con eritromelalgia, sindrome delle fascicolazioni benigne e fibromialgia.

Oltre a ciò, secondo diverse statistiche, circa il 50% dei casi di fibromialgia si dimostrano essere in realtà casi di NPF non ancora accertata da biopsia cutanea.

Il trattamento si basa sulla cura della causa scatenante della neuropatia stessa.

Lo spettro degli stimoli dolorosi che percepiamo è vasto e tra i meccanismi periferici del dolore i TRPV1 giocano un ruolo rilevante in diverse patologie in relazione alla loro vasta distribuzione (viscere o pelle, muscoli o articolazioni).

I canali TRPV1, nello specifico, mediano il flusso transmembrana di cationi secondo il loro gradiente elettrochimico, determinando un incremento intracellulare di ioni calcio/sodio e di conseguenza depolarizzazione cellulare poiché sono sensibili al cambiamento del milieu extra-cellulare (diminuzione del pH).

La stimolazione del canale TRPV1 nei neuroni sensitivi primari produce il rilascio di neuropeptidi come il “calcitonin gene-related peptide” (CGRP) e la sostanza P (SP) e la formazione di altri recettori e canali (i recettori della bradichinina, i recettori P2X3 , i canali del sodio Nav 1.8, eccetera). A tutto ciò si aggiunge una rilevante azione del NGF (Nerve Growth Factor) che esplica una funzione pronocicettiva, convergendo sull’attivazione dei neuroni sensoriali, sensibilizzazione e aumento della concentrazione dei recettori TRPV1 stessi, con la conseguenza finale della percezione dello stimolo doloroso.4

L’up-regolazione dei TRPV1 può contribuire alla patogenesi di diverse malattie quali i processi di infiammazione intestinale, il reflusso gastro-esofageo, la sindrome dell’intestino irritabile, i processi di iperalgesia infiammatoria, l’allodinia.

I TRPV1 sono stati osservati in diversi organi e  la loro aumentata espressione contribuisce allo sviluppo e alla percezione del dolore  somatico e viscerale.5 Gli input nocicettivi somatici di tutte le parti del nostro corpo, eccetto che per il distretto craniofacciale, sono trasmessi a livello delle corna dorsali e di seguito  alle proiezioni neuronali spinotalamiche; esse a loro volta interagiscono con il nucleo laterale ventro-posteriore del talamo.  L’input nocicettivo è trasferito poi alla corteccia sensoriale dove è percepito come dolore e infine processato dalla sfera emozionale a livello dell’area corticale.

Il dolore viscerale, spesso associato a una traspirazione profusa, nausea, vomito o ad altri disturbi gastrointestinali, a cambi della temperatura corporea, della pressione sanguigna e della frequenza sanguigna, trae origine dai nocicettori dei visceri e può essere avvertito come dolore proveniente da particolari parti del corpo. Il dolore viscerale, infatti, appare poco localizzato e viene percepito in aree somatiche distanti dall’origine dello stimolo doloroso.

Il cosiddetto dolore ‘riferito’ è in genere dovuto alla convergenza di fibre nocicettive (dallo stesso dermatoma) su un singolo tratto ascendente (alcune fibre nervose provenienti da organi anche distanti entrano nel sistema nervoso centrale con la stessa radice spinale, per esempio: cuore/braccio, testicolo/uretere, ovaio, uretere).

I  recettori TRPV1 incrementano la loro espressione contribuendo allo sviluppo del dolore sia somatico che viscerale. Procederemo ora nel prendere in esame molto brevemente la localizzazione delle suddette proteine recettoriali nei diversi distretti anatomici.

L’espressione e la funzione dei TRPV1 nell’apparato digestivo

Nell’apparato digerente i TRPV1 sono stati ben documentati a livello del sistema nervoso periferico (PSNs), presente in quel distretto anatomico, a livello dei gangli delle radici dorsali corrispondenti (DRGs) e a livello dei gangli trigeminali TG.7,8

In generale, la presenza dei TRPV1 sembra svolgere un ruolo in diverse funzioni fisiologiche intestinali quali la motilità, la secrezione, la circolazione e la nocicezione.9,10 Recenti studi hanno evidenziato come i TRPV1 possano svolgere anche un ruolo meccano-sensoriale che media il dolore in diverse patologie gastro intestinali.11-13

Esofago

Mediante l’utilizzo dell’immunofluorescenza  i TRPV1 sono stati localizzati, nelle cavie, a livello dei gangli delle radici dorsali e del ganglio nodoso14 e delle fibre sia nel distretto submucosale che del plesso mienterico dell’esofago.

Nell’uomo, in particolare, è stata registrata  una up-regulation dei  TRPV1 in pazienti con esofagiti, con reflusso gastro-esofageo e con reflusso non erosivo.15-17 L’incrementata espressione dei TRPV1 è stata messa in relazione anche con una up-regulation del nerve growth factor e del fattore neurotrofico derivato dalle cellule della glia (GDNF); il primo è un importante mediatore coinvolto negli eventi neuroplastici e perciò contribuisce a potenziare la sensibilizzazione delle fibre nervose esofagee.16,17

Stomaco

A livello dello stomaco e del duodeno uno dei più importanti ruoli dei TRPV1 a livello delle fibre nervose è  rappresentato dalla capacità di  preservare i tessuti esposti a composti aggressivi come i protoni e all’attivazione di proteine enzimatiche.18,19

In particolare, i protoni (pH 4.0) e l’alcohol (10%), che inducono danno cellulare, riescono ad attivare i recettori TRPV1, determinando il rilascio di CGRP che attiva la cicloossigenasi-1 e di conseguenza la produzione di prostaglandine E2.20 Tutto ciò induce l’ attivazione delle cellule secretrici a produrre uno strato di muco protettivo .

Intestino tenue

I TRPV1 sono stati trovati nelle fibre nervose che avvolgono i neuroni mienterici tra i gangli enterici del digiuno e dell’ileo.21 Studi condotti con tecniche di immunofluorescenza hanno rivelato la co-localizzazione tra TRPV1, CGRP e sostanza P.

Intestino crasso

I TRPV1 a livello del colon presentano una concentrazione pari alla metà del retto. Recenti studi hanno riportato un’elevata espressione dei TRPV1 in pazienti con sintomi di intestino irritabile o con morbo di Crohn o con ipersensibilità rettale.22

Pancreas

Attraverso tecniche di immunocolorazione è stato possibile localizzare l’espressione dei TRPV1 a livello delle radici nervose dei gangli dorsali T9-T12 DRGs (il 75 per cento dei neuroni) e del ganglio nodoso (35 per cento dei neuroni).23 I TRPV1 sono presenti anche sulle fibre nervose del parenchima granulare e degli acini pancreatici.24 Anche a livello delle fibre dei nervi pancreatici sono co-espressi i TRPV1, i CGRP e la sostanza P, che sembra stimolare lo stravaso del plasma a livello delle venule pancreatiche.

L’espressione e la funzione dei TRPV1 nell’apparato urinario

Grazie all’utilizzo di metodiche immunoreattive sono stati evidenziati TRPV1 a livello delle terminazioni nervose che avvolgono sia la mucosa che lo strato muscolare della pelvi renale,25 fatta eccezione per il parenchima renale. Studi condotti da Charrua e collaboratori, 2009 (mediante l’estrazione e la valutazione del mRNA delle proteine recettoriali TRPV1) confermano la presenza dei suddetti canali recettoriali a livello delle cellule dell’urotelio e delle cellule interstiziali della vescica umana.

Durante l’infiammazione della vescica si è osservata un’elevata espressione dei TRPV1, della sostanza P e del CGRP e a questo fa seguito la propagazione del dolore.

L’espressione e la funzione dei TRPV1 nel tratto genitale

Nel tratto genitale femminile i TRPV1 sono espressi a livello della vagina,26 del miometro e dell’utero. L’espressione dei TRPV1  è localizzata in particolare a livello del nervo afferente (tratto ipogastrico) che innerva l’utero a livello cervicale nel ratto e l’espressione aumenta grazie all’azione degli estrogeni, amplificando il sintomo doloroso.

In alcuni studi effettuati nell’utero di donne in gravidanza o in travaglio, i TRPV1 sono stati osservati sparsi in tutto lo stroma e a livello dei vasi sanguigni ed appaiono frequentemente anche a livello del subepitelio e della cervice uterina. Si osserva una completa scomparsa dei TRPV1 sulle fibre nervose che innervano l’utero della donna gravida, ma l’innervazione con i TRPV1 rimane alta  solo a livello cervicale durante la  gravidanza e durante il travaglio, responsabile del dolore durante la maturazione cervicale.27-28 In generale i TRPV1 possono incrementare significativamente l’espressione sulle fibre nervose dell’epidermide vulvare in condizioni di vulvodinia.29

Per quanto riguarda il tratto genitale maschile è stata rivelata la presenza dell’mRNA dei TRPV1 sia a livello del testicolo, della prostata e del pene. Nell’uomo, i  trascritti dei TRPV1 sono stati isolati, oltre che dai testicoli, dai tubuli seminiferi, dai corpi cavernosi dall’epidermide scrotale e dalla prostata.29

Le suddette proteine recettoriali pare che siano presenti anche a livello delle cellule del Sertoli, dove si  regola l’acidità del microambiente extracellulare  cruciale per il  mantenimento della fertilità maschile. Mediante l’immunoistochimica e western blotting i  TRPV1 sono stati descritti sull’afferente primario che avvolge la mucosa uretrale, i dotti eiaculatori e gli acini prostatici periuretrali. L’elevata concentrazione dei TRPV1 a livello delle fibre nervose della prostata giocano un ruolo importante nello sviluppo delle prostatiti croniche.30

L’espressione e la funzione dei TRPV1 nel sistema respiratorio

I TRPV1 sono espressi sulle fibre C che originano dal ganglio nodoso e dal  ganglio giugulare intracranico che innerva il tratto respiratorio.31,32 I TRPV1 sono espressi a livello delle cellule epiteliali del polmone e della muscolatura liscia dei bronchioli. L’attivazione di queste fibre porta a broncocostrizione, produzione di muco, bradicardia, ipotensione e irritazione delle vie aeree.33-35 Le terminazioni nervose di queste fibre spesso contengono neuropeptidi come CGRP che vengono rilasciati dopo stimolazione nervosa provocando broncocostrizione e chemotassi delle cellule infiammatorie.36,37 Recenti studi hanno evidenziato una connessione tra l’infiammazione neurogenica che comprende iperemeia, stravaso di proteine plasmatiche, broncocostrizione e infiltrazione leucocitaria e l’espressione e attivazione dei TRPV1, contribuendo alle patologie respiratorie di natura infiammatoria, tra le quali l’asma.38

L’espressione e la funzione dei TRPV1 nell’apparato cardiovascolare

I TRPV1 sono espressi a livello delle fibre spinali  simpatiche  sensoriali cardiache.39 Durante l’ischemia cardiaca queste fibre sono essenziali per il riflesso simpatico-eccitatorio, che è associato all’incremento della pressione sanguigna e al dolore al petto.40 Nei suddetti processi ischemici si verifica l’attivazione delle terminazioni nervose a livello cardiaco indotta dalla bradichinina.39 L’attivazione  dei TRPV1 in condizioni di acidosi e ischemia fornisce  informazioni dolorose ai centri superiori.

Il rilascio di neuropeptide come la sostanza P (SP), la neurokinina A (NKA) e la CGPR dalle stesse fibre nervose sortisce dei benefici effetti, che possono antagonizzare gli effetti negativi indotti dall’ischemia e dall’acidosi, conferendo ai TRPV1 un ruolo cardioprotetttivo. Tra questi benefici effetti si riscontrano vasodilatazione, riduzione nell’accumulo della  concentrazione di ioni Ca+, stabilizzazione della membrana cellulare ed effetti antiritmici.41,42

E’ importante notare come i TRPV1 stimolando la secrezione di CGPR e SP induca vasodilatazione. Questo fenomeno è stato osservato anche a livello delle fibre afferenti encefaliche della dura madre inducendo la vasodilatazione del suddetto distretto anatomico. Recenti studi hanno evidenziato l’espressione dei TRPV1 anche a livello delle cellule degli astrociti, della microglia a livello cerebrale.43

Ciò fa supporre un loro addizionale ruolo sul tono vascolare e sulla permeabilità emato-encefalica in condizioni di infiammazione cerebrale.

Il ruolo dei TRPV1 in diverse patologie

Diabete

Recenti studi evidenziano come i TRPV1 siano coinvolti nel metabolismo del glucosio44 e supportano l’ipotesi che gli antagonisti dei TRPV1 migliorino sia la secrezione di insulina che la sensibilizzazione all’insulina e perciò potrebbero diventare dei nuovi agenti orali anti-diabete.

Altri dati suggeriscono che il diabete induca anche una locale acidosi45 nel distretto osseo, incrementando l’attivazione degli osteoclasti mediante la modulazione dei TRPV1. Anche in questo caso, l’uso di antagonisti dei TRPV1 può diventare una valida alternativa per combattere i problemi nel distretto osseo associati al diabete.

Prurito

I TRPV1 sono coinvolti nei fenomeni di prurito. Alcuni autori suggeriscono che esista una subpopolazione di TRPV1 presenti sulle fibre meccanosensitive.46,47 Nell’uomo i cambiamenti termici a livello epidermico e la variazione di pH possono effettivamente modulare la sensazione di prurito48 e i TRPV1 possono funzionare come una centrale che integra le molecole che sottendono i pathway del prurito.48

Osteoartrite

Nei fenomeni di osteoartrite e/o osteoartrosi (OA), processi patologici che traggono origine dalla perdita del fisiologico equilibrio tra fenomeni degenerativi e fenomeni riparativi a livello della cartilagine articolare, il solo danneggiamento della cartilagine articolare o della membrana sinoviale è indolore, essendo tali tessuti sprovvisti di terminazioni nervose. Il meccanismo del dolore è spiegato dalle alterazioni degenerative delle articolazioni che provocano sollecitazioni anormali delle strutture sensibili quali la capsula articolare, i legamenti, le inserzioni tendinee, e il periostio. Nella  sinovite reattiva, recenti studi hanno evidenziato una up-regulation del NGF,49 che determina la liberazione di sostanze algogene come la bradichinina o le prostaglandine e l’attivazione chemiotassica dei leucociti polimorfonucleati con l’incremento della permeabilità vascolare. Inoltre, NGF e bradichinina sensibilizzano i recettori TRPV1 a livello di due residui Ser502 and Ser800 (mediante  la fosforilazione della  proteinkinase C (PKC).50

Si aggiunge, così, un dolore di natura biochimica a quello iniziale di natura meccanica.

Recenti studi hanno evidenziato come una locale somministrazione a livello intra-articolare di antagonista dei TRPV1  (JNJ-17203201) possa attenuare la sensibilizzazione delle fibre nervose a livello articolare e la risposta al dolore evitando gli effetti collaterali sistemici.50

Tumore osseo

Recenti progressi sono stati compiuti nel trattamento del dolore causato dal sarcoma osseo, dove i TRPV1 sembrano svolgere un importante ruolo.51,52  Nel sarcoma osseo si evince l’attivazione degli osteoclasti, che promuovono l’acidosi e la concomitante attivazione dei TRPV1 a livello delle fibre sensoriali.53 In modelli murinici di osteosarcomi il trattamento con antagonisti quali JNJ-17203212 determina un marcato decremento del dolore, visto che è stata osservata un’elevata presenza dei suddetti canali recettoriali a livello del tumore nel distretto osseo.54

Conclusioni

Le proprietà biomolecolari dei TRPV1, che fanno da protagonisti nella trasmissione dei messaggi dolorifici, aprono nuovi orizzonti e nuove possibilità. Resta la necessità di abbandonare i vecchi schemi e adattare i piani di ricerca alle nuove vie che i recenti progressi delle neuroscienze indicano come interessanti possibilità.55

Sicuramente il successo non sarà né facile né celere, ma i futuri studi seguiranno nuovi schemi che terranno conto dei presupposti che la ricerca di base sta continuamente delineando e chiarificando.

Quindi l’appropriatezza terapeutica in terapia del dolore è declinabile a un approccio estremamente personalizzato che sappia combinare, in un’ottica multimodale, principi attivi con effetti su target diversi (centrali e periferici o vie ascendenti e discendenti, per esempio) per ottenere massima efficacia clinica (riduzione del dolore e miglioramento della performance del soggetto), minimi effetti collaterali e massima aderenza alla terapia .

Conflitto di interessi

Gli autori dichiarano che l’articolo non è sponsorizzato ed è stato redatto in assenza di conflitto di interessi.

Published

4th May 2017

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