Bacterial growth rates following ELF exposure

Tessaro, L. W., Murugan, N. J., & Persinger, M. A. (2015). Bacterial growth rates are influenced by cellular characteristics of individual species when immersed in electromagnetic fields. Microbiological research172, 26-33.

 

Avevo per un sacco di tempo seguito la pista delle magnetotassie dei batteri che hanno la nanobussola magnetica all’interno e quindi un momento magnetico, ma sono concetti ancora troppo ardui per me, che non ho preparazione sulla microbiologia. Ho letto alcuni lavori su batteri delle acque che si trovano nelle zone di transizione acqua e sedimenti che hanno proprietà magnetotattiche e magnetosomi, ma non avevo poi approfondito studi nell’uomo. Siccome mi pare che tu ti fossi occupato di microbiologia in qualche tua specializzazione e io sto iniziando a studiarla solo adesso, con lacune inimmaginabili, mi piacerebbe molto scambiare con te qualche idea e dubbio. Ciò che so, è che per avere la capacità di disporsi lungo le linee del campo magnetico terrestre, questi batteri devono avere magnetite o greigite, la cui biomineralizzazione dipende dalla concentrazione di ferro, potenziale redox e pH e, per la magnetite, ambiente microaerofilo, perchè sopra una certa soglia di ossigenazione, non si producono più le particelle magnetiche e la magnetotassia viene persa. Se contengono la greigite i batteri sono di solito anaerobi stretti, tipo delta dei proteobatteri.

Nelle vacanze, invece, mi sono documentata un po’ sulla biochimica della relazione batteri patogeni-cellula ospite abbandonando per il momento  la pista delle magentotassie e ho letto cose utili che  riguardardano lo stress nitrativo indotto da esposizione EMF-RF (via iperattivazione dei TPR e VGCC, sintasi del NO,  conseguente deplezione di tetraidrobiopterina e produzione di radicali del NO). Tutto ciò potrebbe supportare la traslocazione e insediamento di batteri patogeni, che usano perossinitriti per legarsi all’ospite. E i batteri patogeni potrebbero richiedere attivazione di eNOS e creare un circolo vizioso. Siccome la flora intestinale normale produce butirrato, potrebbe esserci anche una deplezione di quest’ultimo, che stimola la produzione di cellule endoteliali del colon e della mucosa del digiuno e dell’ileo con ovvie conseguenze sulla funzionalità intestinale: siccome il butirrato è un attivatore endogeno dell’AMPK, mi collego alle varie ipotesi di cui ti avevo accennato sul ruolo dell AMPK nei disturbi da neuroeccitotossicità. Se c’è neuroeccitotossicità, oltre a stress nitrativo c’è iperattività mitocondriale per eccesso di CA2+ intracellulare e quindi molta richiesta di ATP.  Conseguenza? Deplezione di NADPH, perchè la cellula con eccesso di ATP interrompe la glicolisi e così si crea anche deplezione di glutatione e intossicazione. Deplezione aggravata dalle lesioni delle barriere intestinali. Il che spiegherebbe la compresenza di elettrosensibilità e sensibilità chimiche senza andare nelle teorie dei polimorfismi genetici che vanno tanto di moda adesso. I polimorfismi delle varie transferasi del glutatione li ha un sacco di gente, quindi secondo me non è la pista giusta per spiegare la suscettibilità alle sensibilità chimiche. Un’importante disbiosi associata ad un’importante neuroinfiammazione cronica potrebbe essere una giustificazione sufficiente per i sintomi tipici dell’MCS e dell’Elettrosensibilità. Anche qui, un circolo vizioso: da un lato i batteri patogeni stessi possono rovinare la barriera intestinale via disregolazione del butirrato e chissà quant’altro, dall’altro, i campi ELF influenzano le gap e le tight, (almeno in vitro) forse tramite disregolazione delle eNOS. Una volta lesa la barriera intestinale, i batteri possono circolare e spostarsi. L’inflitrazione batterica nel fegato potrebbe ridurre ancor più la percentuale di glutatione sintetizzata dal fegato, carenza che si somma a quella dovuta dlla mancata sintesi di glutatione da parte delle cellule della mucosa intestinale lese.  I batteri stessi

In pratica ho letto che la presenza di peorssinitriti potrebbe essere utilizzata dai batteri patogeni per legarsi alla cellula ospite. Siccome i campi elettromagnetici possono indurre iperespressione delle sintesi dell’ossido nitrico, fino ad arrivare a delazione di Tetraidrobiobtreina, e, quindi, a iper produzione di perossinitriti, potrebbe essere che una eccessivo stress nitratio indotto da campi EMF-RF tramite l’iperstimolazione del VGCC LType, possa portare a proliferazione di batteri patogeni. Ora non so se i batteri stessi possono rovinare la barriera intestinale, o se, piuttosto, sia un problema di giunsini strette, adernenti o addirittura gap, che vengono modulate in vitro da esposizione a campi  EMF-RF. Una volta lesa la barriera intestinale, i batteri possono circolare e spostarsi

Comunque la lesione della barriera porta a carenza di glutatione e questo potrebbe spiegare le intossicazioni tipiche dei pazienti MCS….In pratica non seguirei la pista dei polimorfismi genetici della catena di produzione del glutatione come faceva il gruppo di Genovesi, che tanto sono polimorfismi presenti nell’80% della popolazione e mi sembra che l’idea faccia un po’ acqua.Piuttosto, è interessante pensare che la disbiosi possa consumare glicina e quindi anche portare depilazione di glutatione. Se poi i batteri traslocano nel fegato, si sommerebbe anche la disfunzione epatica che contribuirebbe alla depilazione patologica di glutatione.

Inoltre si potrebbe anche sbilanciare la produzione di butirrato. Siccome il butterato attiva l’AMPK, una sua depilazione potrebbe impedire la attivazione dell’AMPK in caso di depilazione energetica.

 

 

Il Magnetospirillum magnetotacticum, per esempio, usa i filamenti della
proteina MamK per organizzare i magnetosomi, strutture contenenti ferro
impiegate per orientarsi nel campo magnetico terrestre. magnetospirillumIn un’insolita collaborazione fra biotecnologie e nanotecnologie, un gruppo di ricercatori ha utilizzato alcuni batteri per svolgere un arduo compito: allineare tubi di carbonio di dimensioni nanometriche sulla superficie di un chip di silicio. Questo batterio è stato scoperto nel 1975, ha una forma allungata e ricurva ed è dotato di un flagello, una specie di coda utile per la locomozione

Magnetite biomineralization in the human brain (iron/extremely low frequency magnetic fields) JOSEPH L. KIRSCHVINK, ATSUKO KOBAYASHI-KIRSCHVINK, AND BARBARA J. WOODFORD* Division of Geological and Planetary Sciences, The California Institute of Technology, Pasadena, CA 91125 Communicated by Leon T. Silver, May 7, 1992

Although the mineral magnetite (Fe3O4) is precipitated biochemically by bacteria, protists, and a variety of animals, it has not been documented previously in human tissue. Using an ultrasensitive superconducting magnetometer in a clean-lab environment, we have detected the presence of ferromagnetic material in a variety of tissues from the human brain. Magnetic particle extracts from solubilized brain tissues examined with high-resolution transmission electron microscopy, electron diffraction, and elemental analyses identify minerals in the magnetitemaghemite family, with many of the crystal morphologies and structures resembling strongly those precipitated by magnetotactic bacteria and fish. These magnetic and high-resolution transmission electron microscopy measurements imply the presence of a minimum of 5 million single-domain crystals per gram for most tissues in the brain and >100 million crystals per gram for pia and dura. Magnetic property data indicate the crystals are in clumps of between 50 and 100 particles. Biogenic magnetite in the human brain may account for high-field saturation effects observed in the Ti and T2 values of magnetic resonance imaging and, perhaps, for a variety of biological effects of low-frequency magnetic fields.

Magnetite in Human Tissues: A Mechanism for the Biological Effects of Weak ELF Magnetic FieldsJoseph L. Kirschvink, Atsuko Kobayashi-Kirschvink, Juan C. DiazRicci, and Steven J. Kirschvink Division of Geological and Planetary Sciences, The California Institute of Technology, Pasadena, California (J. L. K., A. K. -K., J. C. D. -I?.); Department of Mathematics, San Diego State University, San Diego, California (S. J. K.) Due to the apparent lack of a biophysical mechanism, the question of whether weak, lowfrequency magnetic fields are able to influence living organisms has long been one of the most controversial subjects in any field of science. However, two developments during thc past decade have changed this perception dramatically, the first being the discovery that many organisms, including humans, biochemically precipitate the ferrimagnetic mineral magnetite (Fe,O,). In the magnetotactic bacteria, the geomagnetic response is based on either biogenic magnetite or greigite (Fe,S,). and reasonably good evidence exists that this is also the case in higher animals such as the honey bee. Second, the development of simple behavioral conditioning experiments for training honey bees to discriminate magnetic fields demonstrates conclusively that at least one terrestrial animal is capable of detecting earth-strength magnetic fields through a sensory process. In turn, the existence of this ability implies the presence of specialized receptors which interact at the cellular level with weak magnetic fields in a fashion exceeding thermal noise. A simple calculation shows that magnetosomes moving in response to earth-strength ELF fields are capable of opening trans-membrane ion channels, in a fashion sitnilar to those predicted by ionic resonance models. Hence, the presence of trace levels of biogenic magnetite in virtually all human tissues examined suggests that similar biophysical processes may explain a variety of weak field ELF bioeffects

International Journal of Nanomedicine Dovepress submit your manuscript | www.dovepress.com Dovepress 4371 Rev i e w open access to scientific and medical research Open Access Full Text Article http://dx.doi.org/10.2147/IJN.S130565 Physiological origin of biogenic magnetic nanoparticles in health and disease: from bacteria to humans Oksana Gorobets1,2 Svitlana Gorobets1 Marceli Koralewski3 1 National Technical University of Ukraine (Igor Sikorsky Kyiv Polytechnic Institute), 2 Institute of Magnetism, National Academy of Sciences, Kiev, Ukraine; 3 Faculty of Physics, Adam Mickiewicz University, Poznań, Poland

Concentrations of BMNPs in inflammation zones in neurodegenerative diseases93–97 and cancer8,20 are higher than those observed in normal tissues. Therefore, normal iron homeostasis is disrupted in the brain in many neurodegenerative diseases.20 BMNPs (magnetite and maghemite) are detected in senile plaques and tau filaments in brain tissue affected by neurological and neurodegenerative diseases, such as epilepsy and Alzheimer’s disease (AD).19,66,98 Concentrations of magnetite are significantly higher in samples of AD tissue than in healthy tissue.19 The total concentration of biogenic magnetite is 15 times greater in the AD brain than controls in some cases.16 Magnetite NPs are present in amyloid-β (Aβ) plaque cores, and are directly bound into fibrillar Aβ. 99 Magnetite. NPs have been found to be directly associated with AD plaques and tangles.66,89,99,100 In vitro experimental data show that magnetite enhances the toxicity of Aβ. 101 BMNPs have been detected in various human tumor tissues, including melanoma, breast, ovary, testicle, sarcoma, meningioma, glioblastoma, astrocytoma, glioma, and metastasis.20 An elevated quantity of BMNPs is observed in tumor samples in comparison with normal ones. human meningioma brain-tumor tissues contain approximately ten times the concentration of BMNPs of nontumor hippocampus.

revealing the genetic mechanisms of biomineralization of BMNPs in bacteria would allow the spread of applications of bacteria with natural ferrimagnetic properties as vectors for magnetic field-assisted drug delivery systems,104 including non-MTB.105 For example, recent achievements have demonstrated experimental transfection of human mesenchymal stem cells with the MMS6 gene of Magnetospirillum magneticum AMB1 and bioassimilated synthesis of intracytoplasmic MNPs by mammalian cells.106

Abstract. Biomineralization of magnet nanoparticles with bacterial symbionts of man. Horobets S.V., Horobets Ɉ.Yu., Butenko Ʉ.Ɉ., Chyzh Yu.Ɇ. Bioinformational analysis of human’s bacterial symbionts (BS) to study the process of biomineralization of biogenic magnetic nanoparticles (BMN) was conducted. For this purpose in this paper a comparative analysis of amino acid sequences of proteins of magnetosome island of magnetotactic bacteria (MI MTB) with human BS proteins using the program “BLAST-online” was made. A number of human BS may be potential producers of magnetic nanoparticles as evidenced by the experimental work of other authors. Considering obtained results it was shown that the interaction between tumor cells and some strains of human’s BS may occur due to the forces of magnetic dipole interaction, occuring between the endogenous magnetic nanoparticles of tumor cells and endogenous magnetosensitive particles of bacteria.

 

La ferritina è una proteina globulare che si trova principalmente nel fegato, nella milza, nel midollo osseo e nei tessuti scheletrici e che può contenere fino a circa 4.500 ioni di ferro (in stato di ossidazione Fe3+) in una struttura a nanogabbie composta da 24 identiche subunità. È la principale proteina coinvolta nell’immagazzinamento del ferro.

La ferritina è una proteina globulare dal diametro di 13 nm con un nucleo di 6 nm in cui è contenuto il ferro. All’interno della struttura a pori della ferritina, gli ioni ferro rimangono intrappolati e formano il minerale ferridrite [FeO(OH)]8[FeO(H2PO4)] insieme a fosfati e ioni idrossido. Nella ferritina, il ferro è rinchiuso all’interno in un guscio proteico, l’apoferritina, che può captare il Fe2+ (ione ferroso) e ossidarlo affinché venga depositato come Fe3+(ione ferrico). Alcune forme della ferritina nei vertebrati sono etero-oligomeri di due prodotti genici altamente correlati con proprietà fisiologiche leggermente differenti.

Il rapporto fra le due proteine omologhe nel complesso dipende dal livello relativo di espressione dei due geni. Le subunità che compongono la struttura hanno un peso molecolare di 19 KDa (catena leggera L) e 21 KDa (catena pesante H). Il rapporto tra quantità di catene H e L varia a seconda del tessuto di provenienza della ferritina. La preponderanza di catene leggere L è tipica delle macromolecole con ampia funzione di deposito mentre quelle con preponderanza di catene H presentano una maggiore capacità di tamponamento dei radicali liberi citoplasmatici con conseguente limitazione del danno intracellulare. La ferritina può essere glicosilata prima di essere rilasciata in circolo (GF). Generalmente la quota glicosilata è presente in circolo in una percentuale che oscilla tra il 50 e l’80 percento. Di norma, alla nascita, i valori della ferritina nel corpo umano sono lievemente più elevati; il neonato può avere valori compresi tra 25 a 200 ng/mL, che possono innalzarsi già dal primo mese fino a 600 ng/mL, per poi ridiscendere nel corso dell’adolescenza. I valori normali nell’uomo vanno da 20 a 300 ng/mL, mentre nella donna da 12 a 150 ng/mL. Un incremento della ferritina sierica si può verificare anche nel corso di malattie infettive, processi infiammatori acuti e cronici, neoplasie, abuso di alcool, necrosi epatocellulare oppure, per brevi periodi di tempo, da associare ad alimentazioni ricche di ferro, in particolare con consumo di carni rosse.  Nello stato ferroso, il ferro agisce come un donatore di elettroni, mentre nello stato ferrico agisce come un accettore. Pertanto, il ferro svolge un ruolo fondamentale nella catalisi delle reazioni enzimatiche che implicano il trasferimento di elettroni (riduzione e ossidazione, redox). Le proteine possono contenere ferro come parte di diversi cofattori, come i gruppi ferro-zolfo (Fe-S) ed i gruppi eme, che sono entrambi assemblati nei mitocondri. Il ferro è presente nei gruppi ferro-zolfo ed eme delle proteine della catena di trasporto degli elettroni che generano un gradiente protonico che consente all’ATP sintasi di sintetizzare l’ATP (chemiosmosi). In risposta a un’infezione batterica sistemica, il sistema immunitario avvia un processo noto come ritenuta di ferro. Se i batteri sopravvivono, devono ottenere il ferro dal loro ambiente. I batteri che causano malattie lo fanno in molti modi, tra cui rilasciando molecole che legano il ferro chiamate siderofori e quindi riassorbendoli per recuperare il ferro, o scavando il ferro dall’emoglobina e dalla transferrina. Più è difficile lavorare per ottenere il ferro, maggiore è il prezzo metabolico che devono pagare. Ciò significa che i batteri privi di ferro si riproducono più lentamente. Quindi il nostro controllo dei livelli di ferro sembra essere una difesa importante contro la maggior parte delle infezioni batteriche; Ci sono alcune eccezioni, comunque. Del contenuto di ferro totale del corpo, circa 400 mg sono destinati alle proteine cellulari che usano il ferro per importanti processi cellulari come l’immagazzinamento di ossigeno (mioglobina) o l’esecuzione di reazioni redox produttrici di energia (citocromi). Una quantità relativamente piccola (3-4 mg) circola attraverso il plasma, legata alla transferrina. 

Elevated ferritin levels are associated with inflammatory conditions, including malignancy.166 In plasma, which normally contains mostly L-chain-rich ferritin, increased concentrations of H-chain-rich ferritin are observed in some pathological conditions. The interest in the chemical composition of both physiological and pathological ferritin is stimulated also by the hypothesis that the magnetic core of ferritin and aggregates of pathological ferritin might be a precursor of BMNPs.62 A large number of papers have been aimed at verification of the idea that biogenic magnetite in humans might originate from ferritin, and the determination of the role of ferritin and BMNPs in the pathogenesis of diseases.100,122,124,169,170 We would like to point out the environmental pollution by radiofrequency electromagnetic fields used in mobile telephony throughout the world and the long-term exposure of those who use mobile phones. exposure of about 2 hours to a magnetic field of 30 μT at 1 MHz on ferritin have reduced their iron intake rate by about 20%. (leggiEffects of radio frequency magnetic fields on iron release from cage proteins Oscar Céspedes  Shoogo Ueno First published: 09 March 2009)

Review article: nitric oxide from dysbiotic bacterial respiration of nitrate in the pathogenesis and as a target for therapy of ulcerative colitis W. E. W. ROEDIGER University of Adelaide Department of Surgery, The Queen Elizabeth Hospital, Woodville, SA, Australia

SUMMARY Background Factors initiating human ulcerative colitis (UC) are unknown. Dysbiosis of bacteria has been hypothesized to initiate UC but, to date, neither the nature of the dysbiosis nor mucosal breakdown has been explained. Aim To assess whether a dysbiosis of anaerobic nitrate respiration could explain the microscopic, biochemical and functional changes observed in colonocytes of UC. Methods Published results in the gastroenterological, biochemical and microbiological literature were reviewed concerning colonocytes, nitrate respiration and nitric oxide in the colon in health and UC. A best-fit explanation of results was made regarding the pathogenesis and new treatments of UC. Results Anaerobic nitrate respiration yields nitrite, nitric oxide (NO) and nitrous oxide. Colonic bacteria produce NO and UC in remission has a higher lumenal NO level than control cases. NO with sulphide, but not NO alone, impairs b-oxidation, lipid and protein synthesis explaining the membrane, tight junctional and ion channel changes observed in colonocytes of UC. The observations complement therapeutic mechanisms of those probiotics, prebiotics and antibiotics useful in treating UC. Conclusions The prolonged production of bacterial NO with sulphide can explain the initiation and barrier breakdown, which is central to the pathogenesis of UC. Therapies to alter bacterial nitrate respiration and NO production need to evolve. The production of NO by colonic bacteria and that of the mucosa need to be separated to pinpoint the sequential nature of NO damage in UC.

 

INTRODUCTION General theories concerning causation of ulcerative colitis (UC) invoke either enhanced mucosal immune responses1–3 or a bacterial dysbiosis defined as altered bacterial composition or altered formation of bacterial products.4 Both the general theories imply that there is a breakdown of the mucosal barrier, although the mechanism and sequence of events5 by which this occurs in UC remains unknown. This review considers dysbiosis of anaerobic nitrate respiration both as an initiating factor of UC and as a cause of breakdown of the mucosal barrier. Consideration of treatment options for such a dysbiosis is put forward. BACTERIA AND COLITIS A requisite for colonic mucosal breakdown are lumenal bacteria, as experimental colitis is not sustainable in germ-free animals.4 Consensus reviews place bacteria central in the causation of UC6, 7 involving as yet unknown bacteria or loss of protective or diseasepreventing bacteria. in human faeces,8 no consistent change in either lumenal bacteria or mucosally associated bacteria has been implicated in human colitis.1 An analysis of bacterial product formation from carbohydrates, lipids, amino acids, bile acids or xenobiotics likewise has produced no agents, either volatile or soluble, that could be related to the onset of human colitis. ANAEROBIC BACTERIAL RESPIRATION While speculating on the causation of human colitis, the intermediates of the electron acceptors of anaerobic respiration have not received any consideration. Anaerobic bacterial ATP production and growth, whether in the colon or soils, takes place through a process of fermentation leading to substrate-based phosphorylation. Growth also occurs by anaerobic respiration through electron-transport linked phosphorylation.12–14 Anaerobic respiration yields less ATP than aerobic respiration but yields more ATP and energy for bacterial growth than does carbohydrate fermentation to short chain fatty acids (SCFAs). Fermentation products in the colon, particularly SCFAs, are well studied. Anaerobic respiration is defined as respiration in which not oxygen but substances such as nitrate (NO3), sulphate (SO4) or carbon dioxide (CO2) serve as terminal electron acceptors. Noteworthy of anaerobic respiration is that the respiring bacteria can use 6–10 different electron acceptors depending on prevailing substrates, pH, redox potential and available electron acceptors.17 In contrast, human tissues only have one form of electron transfer to oxygen that produces CO2 and H2O, while anaerobic respiration can produce a variety of intermediary products. Amongst the electron-capturing agents for anaerobic respiration nitrate is used preferentially by colonic bacteria19 and in general is used by 50% of the bacterial phyla.20 Nitrate respiration by bacteria to nitrogen gas (N2), synonymously referred to as denitrification. Examples of bacteria undertaking such stepwise reduction are Escherichia coli, 26 Pseudomonas aeruginosa27 and Desulfovibrio vulgaris.28, 29 The final three products of nitrate respiration are gases: nitric oxide, nitrous oxide and nitrogen (

L’ossido di diazoto è considerato uno dei farmaci essenziali nella lista dell’Organizzazione Mondiale della Sanità date le proprietà analgesiche e anestetizzanti. può produrre nausea e una confusione persistente se l’esposizione è troppo rapida o eccessiva. L’effetto anestetico dell’ossido nitroso non è ancora completamente chiaro, ma si pensa che il gas interagisca con le membrane delle cellule nervose del cervello alterando la comunicazione intercellulare a livello delle sinapsi. usato come propellente nelle confezioni di panna montata spray.

In generale, durante l’invecchiamento il microbiota intestinale tende a perdere la capacità di fermentare i carboidrati, mentre riesce a fermentare meglio le proteine. La sua diversità tende a diminuire e alcune specie prendono il sopravvento rispetto ad altre.
Fra i microbi che tendono ad aumentare sono inclusi i Proteobacteria; particolarmente abbondanti nei centenari, questi batteri rappresentano in genere una componente minoritaria del microbiota intestinale, ma in alcune circostanze possono proliferare inducendo anche delle patologie.
Anche i livelli di Akkermansia muciniphila, un microbo in grado di degradare la mucina (uno dei componenti della barriera intestinale), aumentano. I bifidobatteri (fermenti lattici alleati della salute) e i microbi che producono butirrato (un acido grasso a catena corta che regola mediatori dell’infiammazione come il Tumor Necrosis Factor α, l’ossido nitrico e le interleuchine 6 e 10 e che protegge dalle malattie infiammatorie intestinali) tendono invece a diminuire. Il rapporto tra Firmicutes e Bacteriodetes si inverte; a predominare sono questi ultimi, e anche la proporzione relativa di diversi gruppi di Firmicutes cambia significativamente. cambiamenti del microbiota, come la riduzione di alcuni microbi produttori di butirrato e l’aumento di specie associate all’infiammazione come l’Escherica coli, risentono invece meno dell’influenza di fattori esterni all’organismo. Queste variazioni potrebbero rappresentare le caratteristiche fondamentali del microbiota nella terza età. Infine, durante l’invecchiamento la permeabilità intestinale tende ad aumentare, e alterazioni fisiche dell’epitelio di rivestimento dell’intestino associate all’aumento dell’interleuchina 6 potrebbero giocare un ruolo nelle disbiosi e dell’inflammaging. L’aumento di Proteobacteria è stato per esempio associato a un’infiammazione locale, a livello dell’intestino, e sistemica, con attivazione dei linfociti T.
Secondo alcuni studi la presenza, nel sangue, di molecole derivanti dal microbiota intestinale può attivare i macrofagi verso uno stato proinfiammatorio che può promuovere l’aterosclerosi e che è associato allo sviluppo non solo di malattie cardiovascolari ma anche di demenza vascolare. Altre ricerche hanno svelato che le variazioni nei livelli di citochine e di acidi grassi a catena corta associati a cambiamenti nel microbiota intestinale possono influenzare l’attività del sistema nervoso centrale, dando così il loro contributo al declino cognitivo. E la risposta proinfiammatoria stimolata dal lipopolisaccaride (la tossina batterica associata alla sepsi) promuove la produzione di proteina beta-amiloide, fornendo la prova di un possibile legame tra il microbiota intestinale e la malattia di Alzheimer. The high production rate of nitric oxide in bacterial consortia may prove toxic to tissue and micro-organisms; however, the bacteria exhibit a great nitrosative stress tolerance40, 41 which in E. coli is under genetic control42 and mediated by flavohaemoglobin43 and flavorubredoxin.44 Many bacteria also contain a variety of globins, known for more than fifty years, but only recently confirmed as protective against nitric oxide.45, 46 In general, high levels of nitric oxide are not as damaging to bacteria as they are to human tissues. NITRIC OXIDE TISSUE DAMAGE IN COLITIS The role of nitric oxide in inflammatory bowel disease has been reviewed from differing perspectives.47, 48 The main source of nitric oxide in the colon is either respiring anaerobic bacteria as discussed above or remote formation of nitric oxide, with transfer into the colon, of nitric oxide from the circulation49 or activated immune cells in the lamina propria.50 The tissue damage on account of nitric oxide can either be acute or chronic. Acute cell damage is related to peroxynitrite formation with consequent cellular damage of the electron transport chain in mitochondria. The induction of colitis by peroxynitrite formation has been explored,52 but the damage produced is more in keeping with necrotizing enterocolitis rather than UC. Oxidative damage with hydrogen peroxide and nitric oxide donors is of an all-or-none response as seen in necrotizing enterocolitis rather than one of chronic epithelial damage. Another mechanism of cell damage but of a chronic nature has recently emerged.53 Chronic damage depends on the degree of nitrosation in the cytoplasm, of CoA by nitric oxide at the cysteine-derived thiol of CoA to produce S-nitroso CoA54 which is by itself metabolically inactive (Figure 2). Inactivation of the cysteine-derived thiol of CoA prevents acetylation of biochemical reactions, particularly the acetylation needed for lipogenesis.55 The above cascade of events is supported by mucosal changes observed in UC. For example, there is diminished free CoA and more sequestrated CoA in the mucosa of active colitis.56 Diminished lipogenesis by nitric oxide from butyrate,5 the prime lipogenic substrate in colonocytes,56, 57 is reflected in altered cell membrane assembly of lipids seen on electron microscopy in colonocytes58 of UC. Diminished phospholipids and other lipid varieties are the hallmark of the colonocytes of active colitis59–61 exposed to high levels of nitric oxide (see below). There is diminished b-oxidation in colonocytes in UC,62, 63 a pathway which is more dependent on CoA than is the case with glucose oxidation. A very accurate model of human UC is produced by dietary depletion of mucosal CoA.64 A recent study with nitric oxide and tissues other than the colon has confirmed that nitric oxide alters lipid assembly in these tissues as well as the oxidative metabolism of b-oxidation. The metabolic welfare in health79, 80 primarily depends on n-butyrate, a SCFA produced by fermentation of complex carbohydrates. In early UC, there is failure to utilize n-butyrate for oxidative62, 63 and synthetic processes (mucus, lipids and proteins) with parallel enhancement of glucose oxidation. Failure of n-butyrate oxidation has been confirmed in vivo in several studies by breath analyses.66, 67 Breakdown of the mucosal integrity has been clinically confirmed by a diminished membrane potential of the rectal mucosa.70 The number of sodium76 and potassium channels,77 which are membrane proteins,81 as well as the tight epithelial junctions which are specialized proteins, is diminished in active colitis.7 A damaging agent leading to the biochemical lesions will need to be able to impair b-oxidation, lipid synthesis as well as protein and mucus synthesis. In this regard, nitric oxide strongly inhibits protein synthesis in a number of tissues,82, 83 impairs tight junctions of colonic epithelial cells84 and by impairment of b-oxidation, diminishes mucus production.75 Diminished lipogenesis by nitric oxide, as indicated above, would change the fluidity of cell membranes and enhance permeability of colonic epithelial cells of UC.7 Assessment of mimicking agents to produce the biochemical lesions shown in Table 2 in human colonocytes rested on two criteria: a decrease of b-oxidation from butyrate and a decrease of available CoA. In this way an energy deficiency state could be established from which the other biochemical lesions could emanate although the change of protein synthesis thereby could not be explained. A search was conducted over ten years and several agents such as mercapto-SCFAs, sulphide, nitric oxide and other agents85, 86 put forward as damaging Unbeknown, we had rediscovered an old observation89 that thiols are needed for nitric oxide to exert its action as was observed by Ignarro with guanylate cyclase for vasodilation90 and now also shown for the ‘pathological’ nitrosation of CoA and the biochemical lesions of colonocytes. Thiols and cysteine are key components for intracellular signalling and release of nitric oxide to effect cellular nitrosation of CoA to initiate the biochemical lesions. In the colon, the commonest thiol is sulphide; this is derived from the other anaerobic respiratory electron acceptor, sulphate (SO4).16 Fermentation of sulphur amino acids such as methionine is another source of sulphide.91 An injurious role for hydrogen sulphide on its own was proposed86 but the detoxification capacity for sulphides in the colonic mucosa is extensive,92 leading to little damage potential. Furthermore, sodium sulphide did not mimic the biochemical lesion seen in colitis. The role of sulphide in the disease process of UC is at best as that of a ‘cofactor’ (Figure 2) and as an enhancer of nitric oxide damage.

tioli (tioalcoli o mercaptani) sono composti organici assimilabili ad alcoli in cui l’atomo di ossigeno è stato sostituito da un atomo di zolfo, aventi quindi formula generale R-SH. Il gruppo funzionale –SH viene denominato come gruppo tiolo o come gruppo solfanile. I tioli sono un intermedio che deriva dal metabolismo della metionina; il catabolismo di questo amminoacido avviene a livello epatico. In caso di insufficienza epatica (per esempio dovuta a cirrosi) il fegato non riesce a catabolizzare anche i tioli per concludere il ciclo catabolico. Ciò fa sì che questo composto sia eliminato senza ulteriori modifiche tramite urine e alito. Vista la presenza di zolfo l’eliminazione di questi composti determina la comparsa di un odore caratteristico particolarmente sgradevole. Ciò viene descritto con il termine “Foetor hepaticus” ed è un tratto distintivo dei pazienti cirrotici.

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