Batteri e acido butirrico nella permeabilità della barriera ematoencefalica

Appunti

Acido Butirrico e permeabilità

È dimostrata una aumentata permeabilità della barriera emato-encefalico in topi germ-free, con l’assenza del butirrato, un acido a corta catena metabolita del batteri residenti a livello intestinale (Braniste et al., 2014). Il butirrato, un prodotto di scarto della digestione delle fibre alimentari ad opera dei batteri intestinali, fungerebbe da “interruttore” epigenetico in grado di stimolare il sistema immunitario attraverso l’ induzione della produzione di cellule T regolatorie nell’intestino. Tale scoperta fornisce evidenza a supporto del possibile impiego di butirrato come terapia per le malattie infiammatorie intestinali (IBD), come il morbo di Crohn. In letteratura esistono dati a supporto della mancata produzione di butirrato nei pazienti affetti da malattie infiammatorie intestinali e della presenza di bassi livelli di questo acido grasso a livello intestinale. Questi studi, tuttavia, concludono che la ragione per la quale il butirrato era in grado di coadiuvare la riduzione del processo infiammatorio era dovuta al ruolo dell’acido grasso come fonte di energia per le cellule di rivestimento della parete intestinale del colon.

Nuovi studi, invece, forniscono una base molecolare per il ruolo del butirrato come agente stimolante la produzione di linfociti T regolatori. Le cellule T regolatorie sono importanti per il contenimento di risposte infiammatorie eccessive come pure  per le malattie autoimmuni (Furusawa et al.2013). In forma libera si rinviene formaggi stagionati (come Parmigiano Reggiano e Grana Padano), eccetera. Si forma in precisi processi di fermentazione degli zuccheri (fermentazione butirrica), e  nei frutti del Ginkgo biloba. L’acido butirrico è stato associato con l’abilità di inibire le funzioni dell’enzima istone deacetilasi (HDAC). Di conseguenza, favorisce uno stato acetilato degli istoni nella cellula. Gli istoni acetilati hanno un’affinità minore per il DNA rispetto agli istoni non acetilati, a causa della neutralizzazione delle interazioni di carica elettrostatica. Si pensa generalmente che i fattori di trascrizione non possano accedere a regioni dove gli istoni sono strettamente associati al DNA (come l’eterocromatina, che non è acetilata): si pensa che l’acido butirrico aumenti l’attività trascrizionale verso quei fattori tipicamente messi a silenzio o inibiti a causa dell’attività di deacetilasi. Per questo motivo si era pensato di usarlo come agente differenziante nella terapia dei tumori. Tuttavia occorre l’assunzione di alte quantità di butirrato per poter raggiungere concentrazioni plasmatiche sufficienti perché esplichi la sua azione biologica (non inferiore ad 1 mM). In aggiunta esso è rapidamente metabolizzato per dare acetato, che entra nei mitocondri sotto forma di acetil-coenzima A. Non bisogna dimenticare, infatti, come è stato trattato nei paragrafi precedenti che il butirrato proviene dalla fermentazione di sostanze zuccherine e dal metabolismo delle fibre vegetali. Una dieta ricca di verdure è quella più adatta per ottenere una concentrazione intestinale ottimale di acido butirrico. Esso infatti, assieme all’aminoacido glutammina, è un normale metabolita per le cellule della mucosa del colon, che lo possono usare al posto del glucosio.

Il suo derivato 4-fenilico, l’acido fenil-butirrico, come sale di sodio è più stabile ed ha un’emivita più lunga. È stato già pubblicato uno studio pilota (2006) sugli effetti del fenilbutirrato in combinazione con un inibitore della metilazione del DNA, la 5-azacitidina, su pazienti con leucemia mieloide o sindrome mielodisplastica. Sebbene non sia risultata alcuna apparente correlazione con la risposta clinica, la combinazione dei due agenti è stata ben tollerata (irritazione nel punto di inoculazione dell’azacitidina e sonnolenza/fatica associata a fenilbutirrato di sodio) e ben il 50% dei pazienti trattati hanno avuto una remissione libera da malattia.

Un altro studio più recente (2007) ha mostrato come il fenilbutirrato sensibilizza varie linee di cellule di glioblastoma in coltura, negative per l’oncosoppressore p53, alla radioterapia. Unito alla sua alta biodisponibilità per bocca, la sua bassa tossicità e la capacità di attraversare la barriera emato-encefalica, questo fattore ne fa un requisito cardine per la possibilità che questo composto relativamente poco tossico venga utilizzato, in un futuro molto vicino, nella terapia dei tumori cerebrali. The anticancer prodrugs of butyric acid AN-7 and AN-9, possess antiangiogenic properties. The antiangiogenic and antineoplastic activities of the butyric acid prodrugs AN-7 and AN-9 were demonstrated in vitro with HUVEC by inhibition of proliferation and vascular tubes formation, enhanced apoptosis, and inhibition of 22Rv-1 cells migration. In the sc implanted human prostate tumors (22Rv-1) in nude mice, AN-7 significantly inhibited Ki-67, HIF-1α, HER-2/neu, bFGF and increased PTEN level (Blank-Porat, 2007). 

Il microbiota e gli acidi grassi a corta catena (SCFA), prodotti del metabolismo batterico, assume importanza nel mantenimento della barriera a livello dell’epitelio intestinale attraverso il corretto assemblaggio delle proteine tight junctions (Korecka et al., 2013; Peng, He, Chen, Holzman, & Lin, 2007); la somministrazione di butirrato è inoltre in grado di consolidare la BEE (Fessler, Chibane, Wang, & Chuang, 2013), evidenziando l’effetto degli SCFA anche a livello cerebrale.

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