Albumina e permeabilità BBB

Qualche appunto sull’albumina…

Viene prodotta dal fegato e svolge tre principali funzioni:

1.Trasportare ed eliminare le sostanze di scarto che vengono espulse con le urine (come bilirubina, acidi grassi ed ormoni);

2. Mantenere in equilibrio la pressione oncotica, che regola gli scambi idrici tra i capillari e il liquido interstiziale che circonda i vasi sanguigni e bagna i tessuti;

3. Costruire una riserva di aminoacidi per l’organismo.Una volta sintetizzata dalle cellule epatiche (epatociti), l’albumina viene riversata nel torrente circolatorio.

Il dosaggio di questa proteina può essere eseguito su un campione di sangue (albuminemia) o di urine (albuminuria). Il test consente di ottenere utili informazioni in merito alla funzionalità epatica e renale. Inoltre, la concentrazione di albumina nel sangue riflette lo stato nutrizionale della persona. Viene sintetizzata dal fegato ed è contenuta soprattutto nei liquidi interstiziali e nel plasma.

Un solo grammo di albumina può richiamare nel torrente circolatorio diciotto grammi di acqua; per questo motivo si tratta di una sostanza fondamentale per il mantenimento della normale pressione oncotica del plasma. La pressione oncotica è la pressione osmotica esercitata da soluzioni colloidali.

L’albumina è in grado di determinare il movimento di liquido attraverso le membrane dei capillari, e  alcune citochine ne regolano la produzione: esempio le citochine pro-infiammatorie IL6 e il TFN-alfa  inducono la down-regulation dell’albumina.

L’albumina è in grado di regolare la permeabilità capillare, ha proprietà di trasporto (farmaci, ormoni, sostanze tossiche, ioni, acidi grassi liberi), antiossidanti e di scavenger di radicali liberi, inoltre è importante per la sua funzione di tampone in quanto regola l’equilibrio acido-base plasmatico. Lo scambio di liquidi tra compartimento intravascolare ed extravascolare è sostanzialmente regolato dal livello di pressione idrostatica e dal grado di permeabilità della membrana dei capillari.

Le molecole di albumina sono a carica negativa, come la membrana del glomerulo renale, la repulsione elettrostatica impedisce quindi, normalmente il passaggio dell’albumina nell’urina. E’ possibile che l’albumina svolga un ruolo importante nel limitare l’edema capillare durante l’aumento della permeabilità capillare. Le cellule endoteliali sembrano essere in grado di controllare le proprietà di permeabilità della membrana capillare, modificando la natura e la distribuzione delle glicoproteine nella parete del vaso. L’albumina ha un ruolo in questa azione, anche se l’esatto meccanismo non è stato completamente chiarito: si ipotizza che sia coinvolta la forte carica negativa presente sulle molecole di albumina che respinge altre molecole caricate negativamente nella membrana oppure che la molecola di albumina svolga un’azione di ingombro spaziale che riduce la dimensione dei canali. L’albumina è interessata anche nella modulazione del tono vascolare nei diversi distretti vasali poiché l’ossido nitrico (NO) si lega ai suoi gruppi sulfidrilici per formare un complesso stabile che risulta proteggerlo dalla rapida degradazione: l’albumina riduce l’intensità massima della risposta vasodilatatoria indotta dall’ossido nitrico. Grazie alla sua alta carica negativa, l’albumina è in grado di legare e trasportare una grande varietà di sostanze endogene ed esogene, esplicando anche funzioni protettive mediante il sequestro di sostanze tossiche. Essa possiede ottime capacità di legame per calcio, sodio e oligoelementi (Rame, zinco), inoltre è una proteina di trasporto importante per gli acidi grassi, la bilirubina, gli ormoni (steroidi, tiroxina), l’acido folico e i farmaci.

Il legame dei farmaci con le proteine plasmatiche, in particolare con l’albumina, può modificarsi in diverse condizioni patologiche: negli stadi avanzati di malattie epatiche croniche, come la cirrosi, si può determinare una condizione di ipoalbuminemia con diminuzione del legame proteico ai farmaci; la maggior presenza in circolo di farmaci non legati può comportare, almeno teoricamente, un aumentato rischio di effetti indesiderati.

Anche un’alterazione strutturale, causata per esempio dalla glicosilazione, è in grado di determinare un cambiamento delle sue proprietà: l’albumina glicosilata ha un’affinità ridotta di circa il 50% nei confronti della bilirubina rispetto alla forma non glicosilata.

L’insulina è necessaria per un’adeguata sintesi di albumina: soggetti diabetici hanno un tasso dinsintesi ridotto, che migliora con l’infusione di insulina. Anche l’alterazione del ritmo circadiano del cortisolo (alterazione dell’asse HPA) ha dimostrato influire sulla secrezione di albumina. La contemporanea somministrazione di glucocorticoidi e insulina determina un incremento della sintesi di albumina, maggiore rispetto alla somministrazione dei singoli ormoni.

Cancro: nei tumori l’alto tenore di citochine proinfiammatotie TNF-alfa induce un forte stato di down-regulation dell’albumina e una riduzione dell’emivita dell’albumina in quanto usata dalla neoplasia in crescita.

Albumina e cervello:

il calo nell’espressione delle tight junctions, una delle componenti molecolari essenziali della BEE, ed il conseguente aumento di immunoglubuline ed albumina all’interno del parenchima cerebrale può causare l’insorgere di crisi epilettiche (Friedman, Kaufer, & Heinemann, 2009; Ivens, Gabriel, Greenberg, Friedman, & Shelef, 2010). L’albumina è  fisiologicamente esclusa dal parenchima cerebrale.  Una riduzione dell’espressione ed una disorganizzazione delle tight junctions claudina 5 e ZO-1 possono causare inflitrazione di albumina nel parenchima cerebrale. L’ aumento della permeabilità della BEE comporta extravasazione di macromolecole, tra cui anche albumina. Differenti studi hanno testato come la somministrazione in vivo di albumina, somministrata ad animali con ridotta funzionalità della BEE, sia in grado di generare correnti ipersincronizzate tra i 5 ed i 49 giorni dopo il trattamento (Ivens et al., 2007). Alla base di questi fenomeni, differenti studi, hanno posto internalizzazione dell’albumina da parte degli astrociti mediata dall’interazione di quest’ultima con il TGFβ-R. A tale internalizzazione farebbe seguito un calo dei canali potassio (Kir 4.1) a livello degli astrociti, con aumento dell’attività neuronale dipendente dall’aumentata presenza di potassio extracellulare attraverso il meccanismo di facilitazione dei recettori NMDA (N-methyl-daspartate) (Friedman et al., 2009; Ivens et al., 2007). I risultato è neuroeccitotossicità e, probabilmente, imperattivazione del ciclo vizioso dell’ossido nitrico, descritto da Martin Pall. 

Serum albumin is the main carrier of circulating homocysteine, and a univariate relationship between homocysteine and serum albumin was noted in a recent study. Multivariate analysis confirms that serum albumin is an independent predictor of plasma total homocysteine. The direct link between homocysteine and albumin appears particularly important, because hypoalbuminemia per se is a predictor of adverse cardiovascular outcomes and may therefore confound the effect of homocysteine on these outcomes (Mallamaci et al.m 2002).

EMF exposure for 28 days increased albumin extravasation in rats. Exposure to 900 MHz electromagnetic fields activates the mkp-1/ERK pathway and causes blood-brain barrier damage and cognitive impairment in rats

This study by Jun Tang (Jun Tang eu al., 2015) demonstrated, for the first time, the blood-brain barrier and cognitive changes in rats exposed to 900 MHz electromagnetic field (EMF) and aims to elucidate the potential molecular pathway underlying these changes. A total of 108 male Sprague- Dawley rats were exposed to a 900 MHz, 1 mW/cm2 EMF or sham (unexposed) for 14 or 28 days (3 h per day). The specific energy absorption rate (SAR) varied between 0.016 (whole body) and 2 W/kg (locally in the head). In addition, the Morris water maze test was used to examine spatial memory performance determination. Immunostaining was performed to identify heme oxygenase-1 (HO-1)-positive neurons and albumin extravasation detection. EMF exposure for 28 days induced the expression of mkp-1, resulting in ERK dephosphorylation.

Heme oxygenase-1 (HO-1) is a stress-response protein and is highly sensitive to oxidative stress; thus, it could be a biomarker of oxidative stress response. Indeed, several molecular pathways have been reported to be involved in the neurological damage caused by exposure to an electromagnetic field, such as the caspase3-dependent pathway (Liu et al., 2012), cAMP/PKA pathway (He et al., 2013), ATM-Chk2-p21 Pathway (Huang et al., 2014) and ERK pathway (Caraglia et al., 2005).

Among these pathways, ERK1/2, a member of the mitogen- activated protein kinase (MAPK) family, plays a crucial role in signal transduction pathways related to cell growth, differentiation and albumin extravasations (Gorostizaga et al., 2013; 266 Raman et al., 2007). The activity and expression of ERK1/2 is dependent on the phosphorylation process, which is modulated by MAP kinase phosphatase-1 (mkp-1) a short-lived nuclear enzyme (Gorostizaga et al., 2013).

HO-1 is responsible for the degradation of heme to biliverdin and is a well-known stress response protein in

radiation oxidative stress and a biomarker of oxidative stress response (Rothfuss et al., 2001). A previous study

showed that HO-1 could be 662 induced following BBB opening, plasma protein leakage and 663 vasogenic

edema formation (Richmon et al., 1998). The mechanismfor the passage of albumin over the BBB is unclear.

Extravasation via vesicle-mediated transport across blood vessels, endothelial cells and transendothelial

channels may account for this passage (Nittby et al., 2009; Shivers et al., 1987). The extravasation of

serum albumin produces secondary neurotoxicity in the brain  (Eberhardt et al., 2008; Lai et al., 1992). Albumin

is a relatively small molecule, but other substances also have access to the brain and can result in a series of

brain injuries. Moreover, the membranes of mitochondria and lysosomes of the residual body type could be

affected and may release previously sequestered residual body material, including heavy metals and peroxidized

lipid membrane residues.

It has been postulated that albumin is the most likely neurotoxin in serum (64). Hassel et al. (65) have demonstrated that injection of albumin into the brain parenchyma of rats gives rise to neuronal damage

Kuo et al. (117) also showed that EMF exposure (915 MHz EMFs at 5 mW with 20 MHz amplitude modulation for 4 hours) in combination with cationic solid lipid nanoparticles (CSLNs) could increase the transport of the antiretroviral drug Saquinavir 22-fold across human brain-microvascular endothelial cells (as compared to a 17-fold increase when only CSLNs were used).

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